- Jag kommer att lämna under den sista veckan i november, bekräftar han själv vid ett möte i FN:s säkerhetsråd.
71-åringen är den tredje personen på posten. Han lämnar av "helt personliga skäl" och har sedan tidigare diskuterat saken med FN:s generalsekreterare António Guterres.
De Mistura understryker att han kommer att fortsätta sitt arbete "till den sista timmen på den sista dagen på mitt mandat".
Vill bilda kommitté
Nästa vecka reser han till den syriska huvudstaden Damaskus, med förhoppning om att en kommitté som kan ta fram en ny syrisk grundlag ska kunna bildas.
Medan striderna fortsatt på marken i Syrien – och regimen anklagats för attacker med kemiska vapen – har Staffan de Mistura hävdat framsteg inom fredssamtalen i Gèneve. Det har dock inte skett några stora genombrott och förra året tog Ryssland, Iran och Turkiet initiativ till en parallell samtalsprocess i Kazakstans huvudstad Astana.
Initiativet till en grundlagskommitté syftar dock till att lägga en grund för ett stabilt Syrien i efterkrigstid.
De Mistura har tidigare haft FN-uppdrag i Afghanistan, Irak, Libanon, Rwanda och Somalia. Under en kortare period 2013 tjänade han som vice utrikesminister i en teknokratisk regering i Italien.
Talas om efterträdare
Det tidigare Syriensändebudet, den algeriske diplomaten Lakhdar Brahimi, avgick när Genèvesamtalen vid ett tillfälle bröt samman helt. Innan dess satt den tidigare generalsekreteraren Kofi Annan på posten i ett halvårs tid, innan han avgick med förklaringen att det var ett "omöjligt uppdrag".
Inom FN talas det redan om vem som kan bli sändebud nummer fyra, enligt AFP:s uppgifter. Då talas det bland annat om Mellanösternsändebudet Nikolaj Mladenov och Iraksändebudet Jan Kubic.
Fakta: Syrienkriget
Konflikten i Syrien bröt ut i mars 2011 efter den så kallade arabiska våren, där flera regeringar i området utmanades av demonstrationer och upproriska stämningar. Den syriska oppositionen krävde president Bashar al-Assads avgång och i utgångsläget demokratiska reformer, men motståndet kapades delvis av andra intressen.
Kriget förs i dag i praktiken av regionala stormakter, genom ombud. Sedan Ryssland gav sig in i Syrienkriget till stöd för Bashar al-Assad har regimen, med stöd av andra parter som Iran och den libanesiska Hizbollahmilisen, tvingat ut rebeller och jihadistgrupper från en rad fästen i landet, bland dem östra Aleppo, östra Ghouta och Daraa. Västländer som till en början i första hand stödde rebellerna ställde efterhand om siktet till terrororganisationen IS.
Ofta har regimens övertaganden föregåtts av långa belägringar och omfattande bombangrepp, med stora civila förluster som följd. I många fall har förhandlingar hållits med rebeller, som fått välja mellan att bussas i väg till andra rebellhållna områden eller att stanna kvar under regimens styre. Medlingen har ofta skötts av Ryssland, men motparten har i praktiken inte haft några större val annat än att ge upp eller ge sig i väg.
Över 360000 människor har mist livet i kriget.
Källor: Utrikespolitiska institutet, AFP, Reuters